老化导致认知功能下降，包括记忆、注意、语言和执行等功能。阿尔茨海默病(AD)是一种与年龄密切相关 的进行性神经退行性疾病，认知功能下降是其核心症状之一。经颅直流电刺激(tDCS)已被应用于健康老年人和AD患者，改善生理和病理性老化相关的认知障碍。tDCS能改善老年人的记忆(情景记忆、语义记忆和工作记忆)、 语言、错误感知和注意功能，其效果受教育水平、刺激参数和个人任务基线成绩等多种因素影响。tDCS也能改 善 AD 患者的认知功能，效果受解剖差异、疾病严重程度、刺激参数以及评估工具等因素影响。认知训练与 tDCS结合可进一步增强老年人和AD患者认知功能。

老化导致认知功能下降，包括注意力、记忆力、语言和执 行功能[1]。这些年龄相关的认知缺陷对老年人的日常生活活动 和生活质量产生深远的影响[2]。随着预期寿命逐渐增加[3]，延 缓与年龄相关认知下降的策略越来越受到关注。 

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一种进展性神经 退行性疾病，核心症状为日常生活能力降低、精神行为异常和 认知功能下降(记忆、语言和执行功能等)。随着年龄增长，AD 发病率急剧增加，阿尔茨海默病协会最新报告指出[4]，仅在美 国，2018 年，65~74 岁人群中有约 66 000 例新病例，75~84 岁 人群中有 173 000 例新病例，85 岁及以上人群中新增病例 245 000例。这意味着 65~74岁人群每 1000人约有 2个新病例， 75~84 岁人群中每 1000 人新增 11 个病例，而 85 岁及以上人群 中每 1000人有 37个新病例。迄今为止，胆碱酯酶抑制剂和谷 氨酸受体阻滞剂是 AD患者的主要治疗方法。然而药物治疗效 果有限，并有不良反应[5]。开发替代疗法有重要意义。 

近几年，经颅直流电刺激(transcranial direct current stimula‐ tion, tDCS)已被应用于健康老年人和 AD 患者，通过促进大脑 可塑性，改善生理和病理性老化相关认知障碍[6]。tDCS是一种 非侵入性神经调节技术，通过两个或多个电极，在头皮释放微 弱直流电(1~2 mA)，调节神经细胞跨膜电位。阴极刺激通过神 经元超极化降低皮质兴奋性，而阳极刺激通过阈下刺激神经元 去极化，增加皮质兴奋性[7]。tDCS 的作用机制尚不完全清楚， 可能与神经回路中长时程增强(long-term potentiation, LTP)和长 时程抑制(long-term depression, LTD)有关[8]。LTP/LTD效应是大 脑可塑性的关键机制，尤其在学习和记忆方面。 

tDCS 的效果主要取决于刺激参数，包括极性、电极片面 积大小、刺激周期和电流强度等。其他一些因素也可能影响电 流分布，从而影响 tDCS 疗效，包括头颅解剖结构(颅骨厚度、 灰质和白质密度以及脑脊液体积)和脑损伤情况。tDCS刺激强 度在运动和认知领域有非线性依赖效应[9-10]，较高的电流并不 意味着效果更好。

1 老化 

随着大脑生理性老化，认知功能逐渐下降。一项综述认 为[11]，尽管在认知领域，方案设计和结果方面存在差异，但总 体表明，经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)和 tDCS可增强健康老年人的认知功能，大多数研究认为tDCS特 别适合于提高认知能力，包括记忆、语言、错误感知和注意等 方面。

1.1 记忆

在 tDCS 调节认知功能方面，研究最多的是记忆，尤其是 情景记忆(个人在特定时间、地点经历的事情和经验的记忆)， 常选用阳极刺激。 

1.1.1 单独应用tDCS

Flöel等[12] 利用阳极tDCS (1 mA, 20 min)刺激老年人右侧颞 顶叶皮层(temporoparietal cortex, TPC)，Sandrini 等[13] 利用阳极 tDCS (1.5 mA, 15 min)刺激老年人左侧前额叶皮层(prefrontal cortex, PFC)，Sandrini等[14] 利用阳极tDCS (1.5 mA, 15 min)刺激 老年人左侧或右侧前额叶皮质背外侧(dorsolateral prefrontal cor‐ tex, DLPFC)，均发现情景记忆改善。Manenti等[15]用 tDCS (1.5 mA)刺激老年人左侧或右侧 DLPFC 以及顶叶皮层(parietal cor‐ tex, PARC)，发现只有刺激左侧 DLPFC 或 PARC 时才能改善情 景记忆，提示与年龄相关的加工过程偏侧化。Ross等[16] 在左侧 或右侧前颞叶(anterior temporal lobe, ATL)施加 tDCS (1.5 mA, 15 min)，也发现只有刺激左侧区域才能改善语义记忆。 

工作记忆是指在短时间内编码、存储、保持和操作信息的 系列认知过程。随着年龄的增长，工作记忆效率下降[17-18]，与 大脑活动和连接模式改变(老年人有更多双侧额叶活动)有关[19]。在左侧、右侧DLPFC施以阳极tDCS (1.5 mA, 10 min)，接受过 更多教育的老年人工作记忆表现改善，但在受教育程度较低的 老年人中未发现改善，提示 tDCS 的作用效果与教育水平 有关[20]。 

tDCS 改善老年人记忆功能的脑网络机制，主要与 PFC 及 默认模式网络(default mode network, DMN)有关。在执行特定 认知任务期间，老年人 PFC 不对称性减少，双侧激活增多[21]；神经元活动从后部转到前部，即更有可能激活 PFC 而不是枕- 颞叶皮层[22]。DMN 随年龄增加而显著改变[23]。老年人后扣带 回DMN活性显著降低，且其他DMN区域活性较低[24]，功能连 接也有所减少[25]。阳极 tDCS 刺激老年人左额下回，利用静息 态功能磁共振(resting-state fMRI, rs-fMRI)评估脑网络变化，与 年轻人相比，假刺激期间，老年人双侧PFC活动增加与任务表 现降低有关；阳极 tDCS 显著改善老年人表现，达到年轻人的 水平，显著降低双侧PFC、前扣带回和楔前叶中与任务相关的 活动过度[26]。

事件相关电位常用于研究 tDCS 对认知功能的调节机制， 在工作记忆研究方面常选用 P300。P300 潜伏期与上下文信息 更新速度有关，其中顶叶 P300 的振幅与分配给上下文信息更 新过程的神经活动量有关，而额叶 P300 的振幅与分配给即将 到来的刺激的注意资源有关[27]。研究发现[28]，P300潜伏期延迟 及振幅降低与衰老有关，这被解释为额叶补偿与年龄相关的认 知功能下降。左侧 DLPFC 阳极 tDCS 可改善老年人工作记忆， 可能与促进额叶补偿机制有关[29]。 

1.1.2 联合认知训练 

认知训练通过反复激活与认知任务相关的特定神经环路来 增强神经网络[30]。认知训练对老年人的记忆增益远小于年轻人[31]。此外，认知训练通常很耗时，随着时间的推移，训练的 动机和依从性降低[32]。认知训练与 tDCS 相结合，可以进一步 提高训练效果[33-34]。 

在健康成年人中，阳极 tDCS 联合计算机认知训练可增强 认知训练效果[35]。研究发现[36]，对 40 例 65 岁健康老年人行双 侧 PFC 阳极 tDCS 联合计算机辅助认知训练，相比假刺激组， 能显著改善言语工作记忆任务和数字跨度测试的准确性，且改 善言语工作记忆的效果可持续至少4周。

物体位置记忆对于适应日常生活中不断变化的环境至关重 要，但会随着老化而下降，在轻度认知障碍(mild cognitive im‐ pairment, MCI)等病理状态下加速下降，而且可能是神经退行 性疾病的初期标志[37]。Antonenko等[38] 发现，阳极 tDCS可增强 物体位置记忆训练效果，这与默认网络的改变有关。但另一项 假刺激单盲交叉研究得出不一样的结果[39]，原因可能是研究测 试形式和时间不同，另外tDCS是一种相对较弱的调节形式[40]， 显著的认知训练收益可能掩盖了阳极 tDCS 的轻微作用[41]。需 要更多研究验证tDCS联合认知训练对老年人记忆的效果。 

1.2 语言功能 

在语言领域，tDCS研究多关注老年人的命名功能。Ferto‐ nani等[42] 用左侧 DLPFC 阳极 tDCS (2 mA)干预，发现只有在任 务执行期间(在线 tDCS)应用，才对健康老年人的命名能力有 益 。基 于 运 动 系 统 预 激 活 可 改 善 语 言 加 工 过 程 的 理 论 ， Meinzer 等[43] 在老年人执行语义词汇检索及运动言语任务时， 采用tDCS (1 mA, 30 min)刺激老年人左侧或右侧初级运动皮层 (M1)，结果发现阳极 tDCS刺激 M1可显著改善词汇检索；fM‐ RI显示，在运动言语任务期间的神经易化可降低用于词汇检索 和言语加工的交叉神经系统之间的转换成本，从而改善任务 成绩。 

1.3 错误感知 

Harty等[44] 采用右侧DLPFC tDCS (1 mA)治疗健康老年人错 误感知，刺激持续时间取决于错误意识的计算机化测试任务的 长度，与假刺激和阴极刺激相比，阳极 tDCS 显著降低错误 感知。 

1.4 注意

Learmonth 等[45] 在单侧视觉滴定检测任务期间，对健康年 轻人和老年人采用右侧和左侧后顶叶皮质阳极 tDCS (1 mA, 15 min)，发现效果与年龄无关，而与个人任务基线成绩有关。总的来说，tDCS 有助于改善健康老年人认知功能。由于 认知功能的多样性和复杂性，需要更多研究验证对具体认知功 能的作用。

2 AD 

在 AD 中，Aβ 沉积和 tau 蛋白过度磷酸化引起突触功能障 碍、神经回路异常和脑网络受损，导致各种认知及行为症状。tDCS通过调节神经元静息电位、突触可塑性、皮层神经递质、 星形胶质细胞、脑血流量和功能连接性，改善认知功能[46-48]， 被认为是AD的替代疗法。虽然目前tDCS治疗AD的研究数量 较少，但前景广阔。 

AD 患者早期主要表现为记忆障碍，其中情景记忆是 AD 患者最早下降的认知功能，因此针对AD的tDCS研究多集中于 记忆方面。MRI示大脑萎缩，以内侧颞叶及内嗅皮质最严重， 是 AD 最早、最敏感的指征[49]。由于颞叶与情景记忆密切相关 且对记忆的巩固起重要作用，DLPFC 对记忆编码、工作记忆 及执行控制功能起重要作用[50]。因此 tDCS 刺激区域多选择颞 叶和DLPFC。 

MCI患者是转化为 AD的高危人群。一项针对健康人群和 MCI人群的M1阳极tDCS研究显示[51]，MCI患者产生正确语义 词检索反应比健康对照少，与双侧 PFC 活动过度有关；阳极 tDCS显著降低与任务相关的PFC活动过度，rs-fMRI显示网状 结构“正常化”，从而改善 MCI患者认知功能。另一项研究对 MCI 患者行左腹侧额下回阳极 tDCS (1 mA, 20 min)，fMRI 显 示脑功能连接正常化，患者认知功能改善[52]。近期一项系统评 价探讨 TMS 和 tDCS 在痴呆中的应用[53]，其中多数被试为 AD 患者(13 项研究)和 MCI 患者(4 项研究)，尽管方案设计和结果 存在差异，但总体表明 TMS 和 tDCS 可增强痴呆患者的认知 功能。 

2.1 单独应用tDCS 

Boggio 等[54]对 10 例 AD 患者施加左侧 DLPFC 阳极 tDCS(2 mA, 30 min)，患者视觉再认记忆改善；长期疗效观察发现[55]， 双侧颞叶重复阳极tDCS (2 mA, 30 min) 5 d，可提高AD患者的 视觉再认记忆，效应持续至少4周。另一项研究对10例可能的 AD患者行颞叶阳极tDCS (1.5 mA, 15 min)[56]，其词语再认记忆 改善。Khedr等[57]对 34例 AD患者行左侧 DLPFC随机双盲假刺 激对照试验(2 mA, 25 min, 持续 2周共 10次)，结果显示，阳极 tDCS 能改善认知功能，后续效应长达 2 个月。1 例早发性 AD 患者每天接受tDCS，共8个月，认知功能显著改善[58]。但也有 一项研究表明[59]，与假刺激相比，左颞叶阳极 tDCS (2 mA, 30 min, 6 次)未显著改善 AD 患者的言语记忆功能。研究者认为， 原因可能包括患者解剖差异(如皮层厚度)、疾病严重程度(该研 究的患者记忆障碍程度较重)、刺激参数不同以及评估工具不 同。近期一项综述显示[60]，在纳入的 12 项研究中，10 项显示 tDCS 改善认知，影响因素包括刺激参数的异质性以及患者个 体差异。 

听觉诱发电位P300反映注意和记忆的加工过程，是AD的 客观标记[61]，在 AD 患者中 P300 潜伏期延长[62]。阳极 tDCS 缩 短P300潜伏期[57]。

总之，多数研究表明，tDCS能改善AD患者认知功能，但 效果受到多种因素(患者解剖差异、疾病严重程度、刺激参数 不同以及评估工具)影响，尚需更多标准化研究验证 tDCS 效果。

2.2 联合认知训练 

晚期 AD患者仍保留部分认知功能，并有一定程度的功能 可塑性，可通过认知训练维持甚至增强患者的认知功能，但需要几周甚至几个月才能见效且作用有限[32]。tDCS 可改变突触 可塑性，改善 AD患者认知功能，两者结合可增强认知训练疗 效[63]，是临床治疗AD的新趋势。 

主观记忆主诉(subjective memory complaints, SMC)是指自 我报告记忆力下降，但客观记忆表现在正常范围内，是 AD相 关 MCI诊断标准之一，也是 AD的独立风险因素[64]。一项针对 老年SMC患者研究发现[65]，在上下文提醒训练后实施左侧PFC 阳极 tDCS (1.5 mA)，可改善记忆，效应持续 30 d。额叶阳极 tDCS (2 mA, 20 min)结合认知训练，能更有效地改善MCI患者 脑功能连接及学习记忆功能[66]。 

一例 60岁轻度 AD 男性患者接受 DLPFC阳极 tDCS (2 mA, 20 min, 持续 2周，共 10次)联合认知训练，认知成绩未见明显 改善，但认知下降速度减慢，患者认知功能维持近 3 个月[67]。这与 Martin 等[35] 的研究结果相似，tDCS 有增强认知训练的长 期效果。一项双盲交叉研究发现[68]，痴呆患者(AD或额颞叶痴 呆)在图片命名训练期间应用顶下叶阳极 tDCS (2 mA, 30 min, 10次)在线刺激，效果更佳且更持久，只使用tDCS也有较小的 改善作用。有 Meta 分析显示[63]，AD 患者在执行认知任务期 间，“在线”施加刺激效果更显著。Cotelli 等[69] 行左侧 DLPFC 阳极 tDCS (2 mA, 25 min, 持续 2 周共 10 次)和个性化计算机记 忆训练相结合，并未增强患者面孔-名字联想记忆训练的效果， 即 tDCS 对记忆训练并无辅助作用。研究者认为原因主要是 tDCS刺激参数不同。需要更多研究确定tDCS最优参数以及如 何与认知训练相结合。

定量脑电图(quantitative electroencephalography, qEEG)显 示，AD 患者 θ 波增强，α 波和 β 波降低，且大脑后部 α 波和 β 波相干性降低。一项研究对 7 例可能 AD 患者行双侧颞顶叶 tDCS (1.5 mA, 15 min)，同时患者执行词语再认任务，结果显 示，基线期，AD 患者 α 波和 β 波降低与较低的 MMSE 评分相 关；阳极刺激后，TPC 中 α 波和 β 波以及两者相干性升高，与 工作记忆改善相关[70]。 

AD 患者除记忆障碍外，还可表现为定向力、语言、注意 力和执行功能等认知功能障碍。现有研究表明，tDCS 可改善 健康老年人的认知功能[42-45]。是否可将 tDCS应用于改善 AD患 者其他认知功能障碍，还需进一步研究。

3 安全性及不良反应 

tDCS通常被认为安全、无明显副作用。大多数tDCS研究 都基于安全操作规范指南选择合适刺激参数。tDCS 的安全性 主要取决于电流密度，即电流强度和电极片大小的比值；电流 与皮肤接触可能出现皮肤刺激现象。受试者偶尔会报告副作 用，如局部刺痛、瘙痒[14,42,44-45]、灼痛、疼痛和头痛，其中瘙痒 最常见，但通常副作用轻微，并在 30~60 s 内消失[71]，耐受性 良好。研究中未发现不良反应[43] 或潜在不良反应，如心率、血 压和情绪改变[12]。研究未发现接受真假刺激的参与者在收缩 压、舒张压、心率及情绪等生理指标上的差异，表明 tDCS 的 舒适性和安全性[72]。另外，tDCS 设备相对便宜且便于携带， 可以在家中等多种情况下使用。  

4 展望 

tDCS作为重要的神经调控手段，可改善老年人及AD患者 的认知功能，安全、操作简单、低价和易携带，有广阔的应用 前景。多种因素影响tDCS效果，包括年龄、性别、教育程度、 健康状态、基因、大脑状态、基线任务表现[73-74]、情绪和睡眠 质量，且现有刺激方案不一。未来需要结合 fMRI等影像学技 术进一步明确 tDCS 的治疗机制，寻找精准的刺激靶点，选择 个性化刺激模式。目前增强认知的方法还有高压氧、TMS、深 部脑刺激等，如何结合这些疗法确定最佳干预方案，仍是未来 的研究方向。结合 TMS、脑电图、fMRI、单光子发射计算机 断层成像和正电子发射断层成像术等，有助于进一步评估 tDCS的效果和作用机制。

参考文献：略